La alquimia del siglo XXI

"Un grupo de científicos ha logrado uno de los hitos más esperados de la biología moderna: aislar, a partir de embriones humanos, un tipo primitivo de célula que puede convertirse en cualquier tipo de tejido. Desde músculos, huesos o cerebro". Así comenzaba una de las crónicas periodísticas que se hacía eco del descubrimiento, el 6 de noviembre de 1998, de las células madre embrionarias.
El diario 'The Washington Post' decía que se habían hallado las 'minas de oro de la biotecnología', y apostaba por que el nuevo material permitiría a los científicos reemplazar tejidos dañados en pacientes con varias enfermedades en el futuro. "Neuronas para gente con Alzhéimer o células pancreáticas para diabéticos".
La predicción no se ha cumplido aún, diez años después de que James Thomson (de la Universidad de Wisconsin) en la revista 'Science' y James Gearhart (de la Johns Hopkins de Baltimore) en las páginas del 'Proceedings of the National Academy of Sciences' llegasen a la misma conclusión: Era posible obtener células madre a partir de la masa celular interna de un embrión humano en su fase de blastocisto, es decir, cuando está formado por unas 50-150 células y apenas han transcurrido cuatro o cinco días de la fecundación.
Ambos utilizaron entonces medios y material de procedencia absolutamente privada ("hasta el último cable del laboratorio") para evitar cualquier controversia relacionada con la financiación pública de sus trabajos. Thomson empleó embriones sobrantes de procesos de fecundación 'in vitro' donados por las parejas y Gearhart, tejido de fetos abortados. Curiosamente, la controversia ética alrededor de estas investigaciones y los problemas para utilizar fondos federales en EEUU son de las pocas cosas que no han cambiado desde entonces en un campo que no deja de dar pasos de gigante hacia una verdadera medicina regenerativa.
A pesar de que se han conseguido grandes logros en terapia celular (conocimiento de la biología celular y avances con otras células madre), en lo tocante a las embrionarias (las que dan lugar a todos los tejidos durante el proceso de formación del organismo, y que se conocían en los ratones ya desde 1981) parece que han protagonizado en este tiempo más titulares por cuestiones políticas y éticas que científicas.
"En la última década hemos estado trabajando con una mano atada a la espalda", se lamenta Robert Lanza, director científico de la compañía Advanced Cell Technology y profesor de Medicina Regenerativa en la Universidad Wake Forest, que critica a los grupos "provida y religiosos" por encabezar "esta controversia política".
Lanza, uno de los pioneros en la clonación de embriones con el fin de extraer células madre embrionarias, reconoce a elmundo.es que "éste ha sido un capítulo triste en la historia científica, y por primera vez se han aprobado leyes para criminalizar a los científicos. La consecuencia es que prácticamente no ha habido dinero público [para investigar con células madre embrionarias] y, claro, sin dinero no se puede investigar. Me duele pensar dónde habríamos podido llegar y cuántas vidas se habrían podido salvar".
Dos nuevas fuentes: adultas e iPS Aunque nadie quiera renunciar a ellas por sus tremendas posibilidades, los científicos han ampliado su campo de investigación a otros dos tipos: las células madre adultas (presentes prácticamente en la mayoría de los tejidos del cuerpo) y las llamadas iPS ( células de pluripotencialidad inducida, según sus siglas en inglés).
Estas últimas son, en realidad, una especie de 'tercera vía', una virguería de ingeniería genética que permite tomar una célula adulta (de la piel o el cabello, por ejemplo) y reprogramarla hacia atrás para lograr que vuelva a un estadio similar al embrionario. A partir de ahí, lo que era inicialmente un fibroblasto o un queratinocito (células de la piel) puede manipularse de nuevo para crear neuronas, por ejemplo.
El artífice de la reprogramación celular es Shinya Yamanaka (de la Universidad de Tokio), que describió la técnica por primera vez en 2006. Desde entonces, y sobre todo en estos últimos meses, se están empezando a superar los principales problemas que planteaba este método en sus orígenes para llegar a usarlo algún día como terapia.
Porque para reprogramar células adultas y dotarlas de características embrionarias, hacen falta dos elementos no exentos de riesgo: un virus del tipo adenovirus o retrovirus, que actúa como 'taxi', y que lleva hasta el interior a cuatro 'pasajeros' que serán los encargados de cambiar el mecanismo celular; concretamente cuatro factores de crecimiento, algunos de los cuales son oncogénicos, es decir, que podrían aumentar el riesgo de que aparezca un tumor.
Para solventar estos problemas, se están realizando múltiples ensayos, liderados entre otros por el español Juan Carlos Izpisúa, en los que se ha empezado a sustituir al conductor vírico (que podría llegar a mezclar su ADN con el de la célula humana) por una molécula, un plásmido, que lleva a los pasajeros hasta el interior sin integrarse en el genoma de la célula. En cuanto a los oncogenes, los últimos ensayos están empezando a sustituirlos por otros elementos más seguros (como el ácido valproico), sin ningún potencial cancerígeno.
A cambio de estas 'pegas', los investigadores reconocen que la utilización de las iPS no plantea ningún problema ético y, además, están exentas del riesgo de rechazo, porque están obtenidas del propio paciente. Además, ¿por qué retroceder hasta el principio y luego volver a avanzar? ¿No sería posible reprogramar la célula hasta un estadio intermedio, no embrionario en sí mismo, y de ahí que se convierta en lo que el investigador quiera? Lo es, como lo demostró en agosto de 2008 Douglas Melton al convertir células adultas del páncreas en productoras de insulina a través de una especie de 'atajo', una conversión directa. "Me despierto cada día pensando cómo fabricar células beta", confesó en su momento el padre de Emma y Sam, dos niños con diabetes tipo 1.
Todo indica además, que en el futuro, las iPS se emplearán para estudiar modelos de enfermedades, es decir, para crear, por ejemplo, neuronas con el mismo defecto genético que tiene una persona con Alzheimer, para estudiar cómo se comporta la enfermedad o probar, en una simple placa de Petri, qué fármacos son eficaces contra la enfermedad.
"Hay consenso en la comunidad científica en que debemos transitar por todas estas avenidas", asegura Lanza por su parte, cuando se le pregunta si se deben centrar los esfuerzos únicamente en las células madre adultas. "Por eso se llama investigación, porque no tendremos las respuestas hasta que no hagamos los experimentos. Cada tipo de célula madre tendrá sus ventajas y desventajas, según qué tipo de enfermedad queramos tratar". MADRID.- Para ser 'madre', una célula debe cumplir tres características: estar indiferenciada, ser capaz de autorrenovarse ilimitadamente sin perder sus propiedades y, bajo ciertas condiciones, dar lugar a otros tipos de células, éstas ya sí especializadas. Mientras en el caso de las embrionarias, su objetivo es ir dando lugar a todos los tejidos que componen el organismo, las células madre adultas tienen como función reparar los daños que se producen en el tejido donde se encuentran, generando nuevas células hija para suplir a las que se van 'estropeando'.
En los últimos años, se han generado evidencias que demuestran que las células madre adultas no sólo son capaces de dar lugar a todos los linajes del tejido en que se encuentran (multipotencialidad), sino que en condiciones de cultivo adecuadas pueden dar lugar a células hijas de otros tejidos del organismo (pluripotencialidad, es decir, obtener por ejemplo células neuronales a partir de células sanguíneas). "Los conceptos de toti, pluri y multipotencialidad son un poco antiguos", bromea el profesor Damián García-Olmos, responsable de Terapia Celular en el Hospital Universitario La Paz, de Madrid. "Hoy en día se pueden obtener células capaces de producir cualquier tejido en el individuo adulto. En cierta forma podemos decir que, adecuadamente manejadas, todas las células son pluripotentes. Se produce un proceso que se llama transdiferenciación: producir células de un origen distinto del tejido que se extrajeron". A su juicio, se puede decir que las células madre adultas "son mucho más plásticas de lo que pensábamos hace años".
"Hasta hace apenas 10 años, las únicas células madre que se conocían eran las de la médula ósea, las células madre hematopoyéticas (descritas en 1961) que dan lugar a todos los linajes sanguíneos y que se emplean desde hace décadas en el trasplante de médula", un verdadero ejemplo de medicina regenerativa, como explica María José Sánchez, del Centro Andaluz de Biología del Desarrollo (CABD).
Sin embargo, hoy en día se ha avanzado tanto en este terreno que se han identificado células madre adultas en casi todos los tejidos del organismo. Además de las células madre hematopoyéticas, existen las mesenquimales (también presentes en la médula y precursoras además de huesos, cartílagos o grasa), las epidérmicas, las del sistema nervioso central, pancreáticas, cardiacas, del cerebro, de la piel, musculares, del hígado, el intestino... Incluso los tumores tienen sus propias células madre.
Un indicador de la confianza que tienen en las células madre adultas los investigadores es la cifra de ensayos clínicos que se están llevando a cabo actualmente (no hay ninguna terapia celular aún autorizada). Según datos del registro de ensayos clínicos de EEUU ( www.ClinicalTrials.gov), recogidos por el profesor Damián García-Olmos, del servicio de Cirugía del Hospital La Paz de Madrid, en marzo de 2007 había en marcha un total de 818 ensayos con células madre: 815 de ellos con adultas y únicamente tres con embrionarias.
"Porque a cambio de su plasticidad, las embrionarias tienen un problema", apunta Eduardo Bravo, consejero delegado de Cellerix, una empresa española dedicada a las terapias con células madre adultas, exclusivamente. "Tenemos aún muchas dudas sobre su manejo, no sabemos cómo guiarlas hacia lo que queremos que sean, y tampoco sabemos cómo evitar que se dividan a una velocidad o hacia un linaje celular que no deseamos".
Bravo reconoce que el 'boom' inicial hizo pensar casi en la posibilidad de "rehacer el cuerpo humano a partir de una sola célula". La verdad es que eso queda bastante lejos de la realidad y la mayoría de expertos apuesta por disponer de terapias realmente útiles en cinco o 10 años.
"Hay dos maneras de usar las células madre adultas", explica Bravo, "bien para que se integren en un tejido y favorezcan su regeneración, por ejemplo para recuperar la función en un tejido infartado o para acelerar la cicatrización de fístulas; o bien para inyectarlas en el paciente y lograr que interactúen con el medio que las rodea y provoquen una reacción química que actúe de revulsivo". Sería el caso, explica, de la artritis reumatoide: inyectando células madre no para crear más cartílago, sino para lograr que el sistema inmune de un paciente deje de atacar a sus propias estructuras.
"Cuando las células madre embrionarias se trasplantan en la piel producen un tipo de tumor denominado teratoma", explica María José Sánchez. "El uso de las células madre tiene mejores perspectivas en este sentido. Están especializadas y deberían ser capaces de integrarse mejor en un contexto tisular al que ya saben cómo responder. Además, no sólo el tipo de célula determina el grado de incorporación a un tejido, sino que éste también, dependiendo de su naturaleza, de su estado fisiológico o de su momento de desarrollo tiene un umbral de aceptación de células donantes".
A pesar de la investigación con adultas y los avances logrados con la reprogramación celular, nadie se atreve del todo a renunciar a las de origen embrionario. "Este trabajo se debe seguir realizando en paralelo", apunta Antonio Bernad, jefe del departamento de Cardiología Regenerativa del Centro Nacional de Investigaciones Cardiovasculares (CNIC), "porque de momento no sabemos dónde nos llevarán las iPS".
Coincide con él Konrad Hochedlinger, del departamento de Medicina Regenerativa del Hospital General de Massachusets (EEUU): "Las células madre embrionarias siguen siendo importantes porque no estamos seguros de si las iPS son tan versátiles como ellas". En cualquier caso, reconoce, "es imposible, si no complicado, predecir el ritmo al que la ciencia de las células madre avanzará hacia una terapia aplicable en humanos. Puede tardar como mínimo cinco o 10 años, o incluso décadas".
"Las embrionarias son las 'células maestras' del organismo, pueden convertirse virtualmente en cualquier tipo de célula que queramos", apunta por su parte Robert Lanza, pionero en los trabajos científicos en este campo. "Las células madre adultas, por su parte, son menos versátiles, y en la mayoría de los casos no pueden hacer tantos 'trucos'".
A juicio de Bernad, uno de los retos que se deberá resolver en los próximos años alrededor de las embrionarias es la biocompatibilidad. "Para poder aplicarlas
terapéuticamente, tienen que ser compatibles con el receptor", advierte. Y para ello, de momento, la aproximación más realista sería la de crear una especie de panel representativo del 80% de la población, "con unas 50 líneas que sean válidas para los haplotipos [el conjunto de alelos de un individuo] más abundantes".
Juan Carlos Izpisúa, director del Centro de Medicina Regenerativa de Barcelona, no se cansa de repetir en sus apariciones en foros científicos que una vez que se haya conseguido el producto final a partir de células madre, bien sean neuronas para un paciente con Parkinson o cardiomiocitos para un infarto, "habrá que introducir estas células en un entorno [una especie de andamiaje para sostener y dar estructura a ese injerto de células] que permita su funcionalidad. Y, en este sentido, la ingeniería de tejidos será fundamental".
No obstante, como concluía recientemente en una intervención en Madrid: "Estamos en una fase de la biotecnología y de la medicina regenerativa importantísima.
Los resultados aparecen cada día. Técnicas difíciles de desarrollar se están simplificando. Y aunque todavía es pronto para llevar estos estudios básicos a la clínica, estamos más cerca".